概述

抗体药物偶联物（ADCs）是一类新型治疗药物，由针对肿瘤表位的抗体通过连接子连接到细胞毒素有效载荷组成，在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中显示出显著的抗肿瘤活性。本文将概述ADCs的药理学，描述针对肺癌中的目标的ADCs的试验结果，并讨论Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）获得FDA批准用于HER2突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的进展。

ADCs的设计要素

抗体和抗原靶点

理想的蛋白靶点是在癌细胞表面高度表达，而在非恶性组织上的表达水平有限。目前的ADC靶点，包括HER2、TROP2和HER3，在肿瘤细胞表面的表达水平比正常组织高。ADC的抗体部分主要是人源化的，以限制免疫介导的消除。IgG1抗体因其延长的血清半衰期和与补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性相关的FcγR结合亲和力而被广泛使用。

连接子

连接子在系统隔间内维持ADC的稳定性，并在ADC被目标细胞内化后成功释放细胞毒素有效载荷。连接子被广泛分类为可裂解或不可裂解。可裂解连接子基于某些细胞内因素（如酸度、谷胱甘肽还原或溶酶体蛋白酶的存在）降解并释放细胞毒素有效载荷，而不可裂解连接子通过整个抗体-连接子复合物的溶酶体依赖性降解释放有效载荷。

有效载荷

ADC的有效载荷组分增强了对目标细胞的细胞毒性效应。更现代的ADCs包含由更高效力的化疗药物组成的有效载荷，其IC50在纳摩尔和皮摩尔范围内。这些细胞毒素有效载荷的一般类别包括抗微管剂（例如DM1）和对DNA造成损伤的药剂，如拓扑异构酶I抑制剂（例如SN-38）。

ADCs在肺癌中的靶点和毒性

NSCLC中的ADC靶点和治疗

滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）

TROP-2是一种跨膜钙信号转导蛋白，在超过50%的肺腺癌和鳞状细胞癌中存在，与预后不良相关。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和Sacituzumab govitecan（SG）是两种针对TROP-2的ADC。在I期TROPION-PanTumor01试验中，Dato-DXd在180名先前接受过治疗的NSCLC患者中显示出25%的目标反应率（ORR）和6个月的中位无进展生存期（PFS）。SG在I/II期IMMU-132-01篮式试验中，实现了17%的ORR和5.2个月的中位PFS。

人表皮生长因子受体3（HER3）

HER3是HER家族的一员，与其他酪氨酸激酶受体的异二聚体化导致肿瘤途径的激活。Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种针对HER3的ADC，在I期试验中，57名先前接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者中，ORR为39%，中位PFS为8.2个月。

MET

MET是一种通过多种机制激活的酪氨酸激酶抑制剂，包括扩增、外显子14跳跃突变和过表达在NSCLC中。Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）是一种由c-MET结合抗体与微管抑制剂单甲基auristatin E组成的ADC，在I期试验中，16名c-Met阳性NSCLC患者的ORR为18.8%。

癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM-5）

CEACAM5是CEA基因家族的一种糖蛋白成员，似乎促进了细胞增殖和迁移。Tusamitamab Ravtansine（TUSA）是一种针对CEACAM5的单克隆抗体，与美登素类DM4相连。在I期临床试验中，31名转移性实体瘤患者被纳入剂量递增部分，选择了100 mg/m2每2周的最大耐受剂量进行进一步研究。