研究背景

小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中，将程序性细胞死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂加入一线化疗，代表了一种新的标准治疗，改善了生存结果，并提供了长期反应的可能性。尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的管理已经变得更加个性化，但ES-SCLC中的生物标志物仍然难以捉摸，我们继续将其视为单一的疾病实体。

ES-SCLC中生物标志物的缺乏反映了在免疫检查点抑制剂治疗中预测结果的更广泛挑战，其中一小部分患者可以获得显著益处，并产生深度和持久的反应。

CASPIAN试验分析

Paz-Ares等人报告了III期CASPIAN试验的探索性生物标志物分析，评估了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）在单检查点阻断（度伐利尤单抗）和双检查点阻断（度伐利尤单抗和曲美木单抗）加入依托泊苷和铂类（EP）化疗中的预测作用。CASPIAN试验表明，单检查点抑制加入EP化疗用于ES-SCLC的一线治疗改善了生存率，并确立了度伐利尤单抗与阿特珠单抗联合EP化疗作为ES-SCLC的标准治疗。试验组相对于对照组表现不佳，CTLA4抑制尚未在SCLC中找到位置。

PD-L1与TMB标志物

在此分析中，Paz-Ares等人报告了使用Ventana SP263免疫组织化学（IHC）检测在肿瘤细胞（TC）和肿瘤相关免疫细胞（IC）中的PD-L1表达，将阳性定义为细胞中的染色。PD-L1阳性在SCLC TC中的发生率相对较低；IC更可能显示PD-L1表达，但IC PD-L1阳性也仅在少数SCLC组织样本中观察到。对CASPIAN研究人群中的肿瘤样本进行的检测与这一先前知识一致，显示PD-L1阳性在5.7%的TC、25.8%的IC和28.3%的TC或IC中的发生率。

在分析PD-L1表达作为预测性生物标志物时，未发现其在预测加入度伐利尤单抗后的总体生存率方面有用，总体生存风险比（HR）描述了加入度伐利尤单抗的益处，PD-L1阳性和阴性队列分别为0.61和0.63。为了将这一发现置于背景中，PD-L1也未能在另外两项大型III期ES-SCLC临床试验（IMpower 133和KEYNOTE 604）中成为预测性生物标志物，这两项试验中单抗PD(L)1药物被加入EP化疗。

分子亚型研究

尽管临床相关性较低，但Paz-Ares及其同事的这项分析确实表明，PD-L1表达可能作为双检查点抑制的预测性生物标志物。具体而言，在接受度伐利尤单抗和EP的队列中，与PD-L1 <1亚组相比，在PD-L1 ≥1亚组中，添加度伐利尤单抗和曲美木单抗后，基于TC（HR 0.42 vs. 0.76）、IC（HR 0.53 vs. 0.88）以及TC或IC（HR 0.50 vs. 0.91）的HR有所改善。由于这是一项事后亚组分析，且仅有54.4%的试验人群的组织适合评估生物标志物，因此这些发现只能被视为假设生成。

自当前分析发表以来，谢及其同事对CASPIAN试验的分子转录分析已发表，进一步证实了帕斯-阿雷斯等人的发现。该模型已被盖伊等人在IMPOWER 133的探索性分析中验证，其中发现SCLC-I亚型对单一免疫检查点抑制的良好反应具有预后意义，尽管不具有预测性。谢等人在CASPIAN试验人群中也复制了类似的发现，进一步的双检查点抑制臂探索性分析显示，SCLC-I亚组在接受度伐利尤单抗和曲美木单抗治疗时，报告的中位生存期最高为30.8个月。然而，由于该亚型在严格标准下的罕见性，无法进行统计比较。

在盖伊等人的工作基础上，谢等人发现了与SCLC-I肿瘤相关的炎症反应RNA特征，这些特征也预测了良好的双免疫治疗反应。特别是，在接受度伐利尤单抗和曲美木单抗治疗的患者中，存在与不存在T细胞炎症RNA特征在总生存期（OS）中具有统计学显著性的HR为0.36，具有T细胞炎症特征的患者在接受度伐利尤单抗和曲美木单抗 + EP治疗时中位生存期为30.8个月。